Wie die Linker-Technologie die ADC-Entwicklung vorantreibt

Nov 10, 2023

Von Tyler Menichiello, beitragender Herausgeber

Wenn Sie von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) immer noch nicht begeistert sind, „gibt es ein Problem mit Ihnen.“ Das ist die leidenschaftliche, optimistische Stimmung (scherzhaft) von Dr. Joe Daccache, Projektleiter bei DeciBio, einem Life-Science-Beratungsunternehmen mit Schwerpunkt auf Präzisionsmedizin. „Sie sind eine der vielversprechendsten, wenn nicht sogar die vielversprechendsten Modalitäten für die nahe Zukunft“, sagt er.

ADCs lassen sich am besten als zielgerichtete Therapien zusammenfassen, manche gehen sogar so weit, sie „Wundermittel“ zu nennen. Durch die Kopplung von Nutzlasten an zellgerichtete Antikörper über chemische Linker sind ADCs vielversprechend – nicht nur für die Bereitstellung gezielter Chemotherapien, sondern auch für den Einsatz in der Immuntherapie, Radioimmuntherapie und sogar in der Radiologie. Das Design dieser chemischen Linker ist für die ADC-Funktionalität von entscheidender Bedeutung – sie bestimmen, wann und wo sich die Nutzlast vom Antikörper löst. Die Feinabstimmung dieser Linker kann zu wirksameren ADCs mit weniger Off-Target-Toxizitäten führen.

Kürzlich hatte ich das Vergnügen, mit Daccache über Branchenfortschritte in der ADC-Linker-Technologie zu sprechen. Enthusiastisch erläuterte er die vielen Verbesserungen der Linker-Technologie, wobei Linker, die für die Spaltung (Freisetzung der Nutzlast) an bestimmten Stellen oder unter bestimmten Bedingungen entwickelt wurden, am bedeutendsten sind, sowie die Vielfalt der Anwendungen, die diese Fortschritte bieten können. Wie er es ausdrückt: „Die Linker-Technologie treibt den ADC-Bereich wirklich voran – mehr noch als nur die Nutzlast selbst.“ Biotech-Unternehmen sehen viele Möglichkeiten bei der Lizenzierung von Linker-Plattformen.

Die ortsspezifische Spaltung steht im Mittelpunkt

Eine Zeit lang waren die Fortschritte im ADC-Bereich langsam. Linker waren überwiegend enzymatisch spaltbar und „an ihnen war nichts proprietär.“ Nichts hinderte andere Unternehmen daran, denselben Linker zu verwenden. Diese Homogenität hielt Investoren fern, was die Innovation in diesem Bereich weiter bremste. Was diesen frühen Linkern fehlte, war Spezifität.

„Eine Veränderung kam, als Unternehmen wie Mersana und Synaffix ihre eigenen patentierten Plattformtechnologien entwickelten“, sagt Daccache. Ein Problem früherer Linker war ihre Instabilität – sie würden überall spalten. Diese wahllose Freisetzung der Nutzlast führte zu vielen toxischen Wirkungen und Nebenwirkungen außerhalb des Ziels. Aus diesem Grund sind viele ältere ADCs ausgefallen.

Obwohl es keinen einzigen „besten“ Linker gibt, ist die Gestaltung des optimalen Linkers ein Balanceakt zwischen der Sicherstellung, dass er stabil genug ist, um eine vorzeitige Freisetzung der Nutzlast zu verhindern, und gleichzeitig spaltbar genug ist, um an der Zielstelle zu liefern. Was Unternehmen derzeit tun, ist die Herstellung von Linkern mit pH-abhängiger oder mikroumgebungsabhängiger Spaltung. Solche Linker ermöglichen ADCs, die ihre Nutzlast innerhalb von Zellen freisetzen, z. B. im Lysosom (Hydrazon ist ein Beispiel für einen pH-empfindlichen Linker).

Diese Innovationswelle hat das kommerzielle Interesse an Linkern geweckt. Die gesamten Pipelines einiger Biotech-Unternehmen konzentrieren sich auf die Entwicklung und Lizenzierung von Linker-Plattformen (z. B. Synaffix). Daccache sagt, dass Investoren, die bisher keine Vorteile in der ADC-Linker-Technologie sahen, sowie große Biopharmaunternehmen ohne eigene patentierte Linker-Technologien jetzt mit neuem Interesse an ihn herantreten. „Sie sehen, wie all diese neuen Plattformen online gehen“, sagt er. „Was wir für sie tun, ist die Rangfolge, wen sie ansprechen sollten und warum.“ Er sagt, dass einer der mit Abstand wichtigsten Faktoren in diesem Ranking das IP ist, das die Linker umgibt.

Sich spalten oder nicht spalten

Während die Entwicklung von Linkern, die spezifisch spalten, ein großer Schwerpunkt ist, gibt es bestimmte Fälle und Nutzlasten, in denen nicht spaltbare Linker ideal sind. „Wenn man an so etwas wie ein Radioisotop denkt, möchte man nicht, dass es irgendwohin gelangt“, erklärt Daccache. Radioaktiv markierte Antikörper können beispielsweise für die PET-Bildgebung oder für die Radioimmuntherapie verwendet werden. In Fällen, in denen Sie versuchen, Tumore abzubilden oder zu bestrahlen, verhindern nicht spaltbare Linker, dass sich das Radioisotop vom Ziel entfernt, was eine präzisere Bildgebung und lokale Strahlentherapie ermöglicht.

Eine weitere Klasse von Molekülen, die Daccache erwähnt, sind immunstimulierende Antikörperkonjugate (AICs). Anstelle einer zytotoxischen Wirkstoffladung werden Immunstimulanzien und Immunmodulatoren hauptsächlich über nicht spaltbare Linker an Antikörper gebunden, die auf Tumore oder Gewebe abzielen. Durch die Verwendung nicht spaltbarer Linker wird die Immunantwort auf den Tumor oder die Gewebestelle lokalisiert, wodurch verhindert wird, dass sich die Nutzlast auflöst und eine weit verbreitete Entzündung oder Immunsuppression auslöst.

Ganz gleich, ob Sie ADCs mit einem Linker entwerfen, der unter bestimmten Bedingungen spaltet, oder mit einem nicht spaltbaren Linker, um eine Immunantwort anzusprechen: „Ohne Linker-Fortschritte geht nichts.“ Daccache ist zu Recht begeistert davon, wie Innovationen in der Linker-Technologie das Feld vorantreiben, und er ist der Ansicht, dass große Dinge auf uns zukommen werden, während wir die Reise zur Optimierung von ADCs durch verbesserte Linker fortsetzen.

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