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Der RNA-editierte Therapieentwickler bereitet eine Zusammenarbeit mit Frequency Therapeutics vor und konzentriert sich zunächst auf Leber- und ZNS-Erkrankungen
Bildnachweis: lizenzfrei, Getty Images
Eine bevorstehende umgekehrte Fusion mit dem in Schwierigkeiten geratenen Unternehmen Frequency Therapeutics verleiht dem Slogan von Korro Bio „Edit the message“ eine neue Bedeutung. Schreiben Sie die Zukunft neu.“
Für Korro, einen Entwickler von RNA-editierten Therapien, kommt es bei der Bearbeitung und Umschreibung auf Geld und Sinn an. Um seine führende Therapie – ein RNA-editiertes Oligonukleotid zur Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) in der Leber – durch frühe klinische Studien zu bringen, kam Korro kürzlich zu dem Schluss, dass es mindestens so viel wie die 116 Millionen US-Dollar an Serie-B-Finanzierung benötigen wird er stieg Anfang letzten Jahres, gerade als die Finanzmärkte bärisch wurden.
Korro mit Sitz in Cambridge, MA, sagt, dass seine besten Aussichten für die Kapitalbeschaffung aus einer umgekehrten Fusion mit dem in Schwierigkeiten geratenen Frequency Therapeutics durch eine reine Aktientransaktion resultieren, die Mitte Juli begann. Das kombinierte Unternehmen wird als Korro Bio firmieren und beantragt bei Nasdaq den öffentlichen Handel seiner Aktien unter dem Symbol KRRO. Korro wird als hundertprozentige Tochtergesellschaft von Frequency fungieren, das jetzt als FREQ am Nasdaq Global Select Market gehandelt wird, und das überlebende Unternehmen der Fusion sein.
Das zusammengeschlossene Unternehmen wird die ursprüngliche Korro-Pipeline vollständig eigener RNA-editierter Therapien für eine Vielzahl seltener und weit verbreiteter Krankheiten weiterverfolgen – darunter Parkinson-Krankheit, schwere alkoholische Hepatitis, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Untergruppen von Schmerzen und kardiometabolische Erkrankungen .
Gleichzeitig hat Korro Zusagen von einem Konsortium hochkarätiger Investoren für eine Finanzierung in Höhe von 117 Millionen US-Dollar erhalten, die unmittelbar vor dem Abschluss der Fusion abgeschlossen werden soll, der im vierten Quartal erwartet wird. Das neue Kapital wird dem kombinierten Unternehmen bis zum Abschluss der Transaktion einen Pro-forma-Barmittelbestand von rund 170 Millionen US-Dollar an Bargeld, Zahlungsmitteläquivalenten und marktfähigen Wertpapieren verschaffen. Es wird erwartet, dass der Restbetrag Korro über mehrere Meilensteine hinweg bis ins Jahr 2026 über Liquidität verfügt.
„Unser erstes Ziel war es, dieses Unternehmen zu kapitalisieren. Das zweite Ziel bestand darin, in der zweiten Jahreshälfte Anfang nächsten Jahres an die Börse zu gehen“, erklärte Vineet Agarwal, Finanzvorstand von Korro. „Als börsennotiertes Unternehmen haben wir meiner Meinung nach mehr Möglichkeiten, die Pipeline voranzutreiben und anschließend mehr Kapital zu beschaffen. Diese Transaktion ist also nur ein Schritt auf dem Weg dorthin.“
Korro erwog, über einen Börsengang an die Börse zu gehen, bevor er sich stattdessen für eine umgekehrte Fusion entschied, bei der ein kleineres, privates Unternehmen ein größeres, börsennotiertes Unternehmen erwirbt. Nach Angaben des Versicherungsmakler- und Beratungsunternehmens Woodruff Sawyer bieten umgekehrte Fusionen Privatunternehmen einen schnelleren Weg an die Börse, während viele zeitaufwändige und komplexe Schritte traditioneller Börsengänge umgangen werden – ein Markt, der weiterhin hinterherhinkt, da in diesem Jahr nur 13 Biotech-Unternehmen an die Börse gingen. obwohl vier dies seit dem 1. Juli getan haben.
„Wir brauchten zusätzliche, sagen wir 150 Millionen US-Dollar, um an klinische Daten für die AATD-Behandlung zu gelangen“, erinnerte sich Agarwal. „Anfang dieses Jahres haben wir mit unserem Vorstand gefragt, welche unterschiedlichen Wege wir einschlagen können? Einer davon war ein direkter Börsengang. Der zweite Teil, den wir ebenfalls untersucht haben, war ein Reverse-Merger-Weg, weil er an die Öffentlichkeit gelangt. Es verschafft Ihnen die Finanzierung; das Endergebnis ist das gleiche.
„Und als wir Frequency als willigen Partner fanden, bei dem auch andere Arten von Möglichkeiten geprüft wurden, kamen wir zu dem Schluss, dass es sehr umsetzbar war, und wir konnten dieses Unternehmen zum Abschluss mit 170 Millionen US-Dollar kapitalisieren, wo wir hinwollten “, fügte Agarwal hinzu.
Er sagte, dass die weiteren Einzelheiten der umgekehrten Fusion bekannt gegeben werden, wenn Frequency ein Formular S-4 bei der US-amerikanischen Börsenaufsichtsbehörde (Securities and Exchange Commission) einreicht. Solche Formulare müssen von einem börsennotierten Unternehmen eingereicht werden, um alle wesentlichen Informationen im Zusammenhang mit einer Fusion oder Übernahme zu registrieren, sowie von Unternehmen, die Wertpapiere anstelle von Bargeld anbieten.
Je besser das Kapital des zusammengeschlossenen Unternehmens sei, fügte Korros Präsident und CEO Ram Aiyar, PhD, hinzu, desto weiter könne es seine Pipeline an RNA-Editing-basierten Behandlungen vorantreiben, die auf Korros proprietärer Plattform namens OPERA™ – kurz für – basierenÖLigonukleotidPbewegtEditing vonRNA.
Durch OPERA kann Korro ein proprietäres Oligonukleotid verwenden, um durch einen einzigen Basenwechsel präzise Änderungen in der RNA vorzunehmen. Durch die präzise und vorübergehende Bearbeitung der genetischen Mutation in der RNA, anstatt die DNA dauerhaft zu verändern, könne Korro zufolge schädliche Auswirkungen der dauerhaften DNA-basierten Genombearbeitung, wie etwa Off-Target-Bearbeitungen, vermieden werden.
Für Patienten, so Korro, werden die von OPERA entwickelten Behandlungen die funktionellen Vorteile der Gentherapie mit einem vorübergehenden, titrierbaren und spezifischen Behandlungsschema bieten und so genetische Medikamente über seltene genetische Krankheiten hinaus zu häufigeren Krankheiten weiterentwickeln, die größere Patientenpopulationen betreffen.
„OPERA als Plattform und RNA-Editierung als Modalität werden die Art und Weise, wie wir Medikamente für bestimmte Indikationen entwickeln, revolutionieren“, erklärte Aiyar. „Um den Patienten wirklich die besten Chancen zu bieten und sicherzustellen, dass wir eine Pipeline von Programmen vorantreiben können, war es für uns unerlässlich, 1) das Kapital zu beschaffen, 2) einen Machbarkeitsnachweis für unsere Leitindikation Alpha 1 zu erbringen, aber auch 3) die Pipeline erweitern, um Ziele und Hinweise zu verfolgen, die mit herkömmlichen Modalitäten nicht möglich sind.“
Später in diesem Jahr plant Korro, ein Oligonukleotid als seinen führenden Entwicklungskandidaten für die Behandlung von AATD zu nominieren, einer genetischen Störung, die durch einen Mangel an Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) gekennzeichnet ist und zu schweren fortschreitenden Lungen- und Lebererkrankungen führen kann. In den USA gibt es etwa 100.000 AATD-Patienten
Der AATD-Entwicklungskandidat wird mithilfe eines etablierten intravenösen Lipid-Nanopartikel-(LNP)-Abgabesystems entwickelt, um vererbte Mutationen zu reparieren und die Produktion von normalem, funktionellem A1AT in der Leber wiederherzustellen, indem das körpereigene ADAR-Base-Editing-System genutzt wird. Korro nutzt die LNP-Technologie von Genevant Sciences im Rahmen einer im März angekündigten Zusammenarbeit von unbekanntem Wert.
„Die Zusammenarbeit in Genf war äußerst fruchtbar“, sagte Aiyar. „Wir haben mit ihnen enorme Fortschritte gemacht, wenn es darum geht, in den nächsten Monaten einen Entwicklungskandidaten zu finden. Die Produktkandidaten, an denen wir arbeiten, sind im Hinblick auf Wirksamkeit und Haltbarkeit äußerst vielversprechend. Wir werden in relativ kurzer Zeit mit IND-fähigen Studien beginnen.“
ADAR, kurz für Adenosine Desaminase Acting on RNA, ist eine Familie von Proteinen, die die posttranskriptionelle Umwandlung von Adenosin in Inosin (A-zu-I) speziell in doppelsträngiger RNA katalysiert, was zur Entstehung von Missense-Mutationen in kodierenden Sequenzen führen kann . Durch die Nutzung von ADAR führt OPERA mithilfe einer Kombination aus Oligo-Entdeckung, Chemie und datengesteuertem Design mit klinisch validierten Bereitstellungsvehikeln gezielte Bearbeitungen durch, alles mit dem Ziel, hochselektive Produktkandidaten für die RNA-Bearbeitung zu entwickeln.
„Wenn wir über die Bearbeitung nachdenken, wollen wir kein Protein zerstören. „Wir wollen die Funktion des Proteins so ändern, dass es entweder wieder in seinen ursprünglichen Zustand zurückversetzt wird oder ihm zusätzliche Funktionen verleiht, sodass es in der Lage ist, etwas zu tun, wozu es vorher nicht in der Lage war“, sagte Aiyar.
Laut Korro hat sein AATD-Programm den Proof of Concept in präklinischen Modellen gezeigt, die einen Anstieg des normalen A1AT-Proteins auf 85 % des gesamten zirkulierenden Proteins gezeigt haben. Studien an Mäusen und nichtmenschlichen Primaten haben eine hohe Editierungseffizienz und Expression des funktionellen A1AT-Proteins gezeigt.
Korro plant, in der zweiten Jahreshälfte 2024 einen Zulassungsantrag einzureichen, um klinische Studien für den AATD-Kandidaten zu starten, und möglicherweise in der zweiten Jahreshälfte 2025 Daten aus seiner ersten klinischen Studie zu veröffentlichen.
AATD ist eines von sechs hundertprozentigen Programmen, die sich laut Korro zunächst auf die Entwicklung konzentrieren werden.
„Unser aktueller Fokus liegt auf der Leber, und wir haben verschiedene Möglichkeiten, um in die Hepatozyten vorzudringen“, sagte Aiyar. „Der nächste Schwerpunkt liegt auf Bereichen des zentralen Nervensystems. Und es gibt bestimmte Gewebe, die wir aufgrund der Überlieferung in Betracht ziehen können.“
Über die Leber und das ZNS hinaus plant Korro die Expansion in andere Gewebetypen und strebt Partnerschaften an, die sich sowohl auf Ziele als auch auf Abgabemechanismen konzentrieren. „Bezüglich weiterer Gewebetypen haben wir noch nichts bekannt gegeben“, sagte Aiyar. „Wir wollen zeigen, dass diese Technologie zuerst in der Klinik funktioniert, deshalb liegt unser Fokus auf unserer Leitindikation und darauf, zu zeigen, dass wir sie in der Leber abgeben können.“
Korro gehört zu einer kleinen, aber wachsenden Zahl von Unternehmen, die sich auf die Entwicklung von Therapien auf Basis der RNA-Bearbeitung konzentrieren.
Letzte Woche gab Wave Life Sciences bekannt, dass es erwartet, „in Kürze“ Anträge für klinische Studien für den Hauptkandidaten WVE-006 einzureichen, von dem das Unternehmen hofft, dass er der erste therapeutische Kandidat für die RNA-Bearbeitung sein wird, der die Klinik erreicht. WVE-006 ist ein GalNAc-konjugierter RNA-Editing-Kandidat seiner Klasse, der, wie Korros Hauptkandidat, auch zur Behandlung von AATD konzipiert ist, indem er funktionelles Wildtyp-AAT-Protein wiederherstellt und die Z-AAT-Proteinaggregation reduziert – was der Behandlung das verleiht Laut Wave besteht das Potenzial, Krankheiten sowohl in der Lunge als auch in der Leber zu modifizieren.
Shape Therapeutics (ShapeTX), das programmierbare RNA-Therapien mithilfe künstlicher Intelligenz entwickelt, präsentierte auf der Jahrestagung der American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) im Mai Forschungsergebnisse, die zeigten, wie Hochdurchsatz-Screening mit maschinellem Lernen kombiniert wurde, um eine RNA-fähige Leitlinie zu entwickeln der Anwendung von ADAR zur selektiven Bearbeitung mehrerer Adenosine.
Mittlerweile umfasst ADARx Pharmaceuticals die präzise Bearbeitung einer einzelnen Base unter den Ansätzen, die auf RNA abzielen. Sein Hauptkandidat, ADX-324, ist eine kurze interferierende RNA, die zur Behandlung hereditärer Angioödeme entwickelt wurde, indem sie die Produktion des PKK-Proteins reduziert. ADX-324 wird derzeit in einer Phase-I-Studie (NCT05691361) untersucht, in der im Januar der erste Patient behandelt wurde.
Die von Wave, ShapeTX und anderen Unternehmen entwickelten RNA-Editing-Therapien unterscheiden sich von den Behandlungen etablierter RNA-Arzneimittelentwickler wie Alnylam Pharmaceuticals und Ionis Pharmaceuticals – während sich die RNA-Base-Editing-Therapie von dem DNA-Fokus unterscheidet, den namhafte Base-Editing-Unternehmen wie Beam anwenden Therapeutika und Verve-Therapeutika.
Die Pipeline von Beam wird von zwei Ex-vivo-Base-Editing-Kandidaten der Phase I/II angeführt: BEAM-101 für Sichelzellenanämie (SCD) und Beta-Thalassämie; und BEAM-102, das zur Behandlung von SCD entwickelt wurde, indem es die ursächliche Punktmutation im Beta-Globin-Gen direkt korrigiert.
Verve, das auf Gen-Editing-Therapien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen spezialisiert ist, baut eine Pipeline von einstufigen In-vivo-Gen-Editing-Programmen auf, angeführt von VERVE-101, einer Behandlung für heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH), die die erste In-vivo-Base-Editing-Therapie war Ich bin letztes Jahr in die Klinik gekommen. VERVE-101 besteht aus einer Adenin-Base-Editor-Messenger-RNA, die Verve von Beam lizenziert hat, sowie einer optimierten Guide-RNA, die auf das PCSK9-Gen abzielt und in einem technischen Lipid-Nanopartikel verpackt ist.
Betrachtet sich Korro als Basis-Redaktionsunternehmen?
„Ich würde sagen, dass es sich um eine vorübergehende Basisbearbeitungsfirma handelt. Aber es gibt leidenschaftliche DNA-Leute, die bei der Bearbeitung von Basen nur an DNA und nicht an RNA denken, obwohl wir eine einzelne Base auf RNA bearbeiten“, sagte Aiyar. „Hier ist der RNA-Editing-Teil von Korro sehr spannend, weil wir nicht versuchen, mit den Alnylams und den Ionises der Welt oder den Verves und den Beams der Welt zu konkurrieren. Unser Fokus liegt auf der Frage, wie man eine einzelne Punktmutation herstellt, das Protein verändert oder das Protein erhöht und wie man einen Einfluss auf die Biologie hat?“
Korro Bio wurde 2018 gegründet, um die Forschung von Josh Rosenthal, PhD, einem Neurobiologen am Marine Biological Laboratory (MBL), zu kommerzialisieren. Seine Forschung zur Anpassung von Meeresorganismen an die physische Umgebung veranlasste ihn, sich möglicherweise auf die Bearbeitung von RNA-Transkripten in einer Zelle zu konzentrieren Veränderung der von dieser Zelle produzierten Proteine.
Rosenthal, der Korro weiterhin berät, ist einer von vier Gründern des Unternehmens, zusammen mit:
„Als sie anfingen, kannten sie alle Vorteile, die DNA-vermittelte CRISPR-Cas9-Systeme mit sich bringen. Dann begannen sie darüber nachzudenken: Wie können einige dieser Herausforderungen durch RNA-vermittelte Bearbeitung gemildert werden?“ sagte Aiyar. „Wir gehen davon aus, dass diese Plattform geboren wurde, ohne genomisches Material zu berühren, ohne dauerhafte Effekte außerhalb des Ziels zu erzeugen und ohne Herausforderungen hinsichtlich der Abgabe aufgrund eines komplizierten Arzneimittelprodukts, das man für die DNA-Bearbeitung hätte.“
Aiyar kam 2020 als CEO zu Korro und kam von Corvidia Therapeutics, einem von ihm mitbegründeten Entwickler von Herz-Nieren-Medikamenten. Aiyar war Chief Financial Officer und Chief Business Officer bei Corvidia, das Novo Nordisk in diesem Jahr für bis zu 2,1 Milliarden US-Dollar erwarb.
Aiyar und Agarwal gehören zu den sieben leitenden Führungskräften, die das kombinierte Unternehmen leiten werden. Die anderen fünf sind: Steve Colletti, PhD, wissenschaftlicher Leiter; Todd Chappell, Senior Vice President, Strategie und Portfolioplanung; Shelby Walker, Senior Vice President, General Counsel; Venkat Krishnamurthy, PhD, Senior Vice President, Leiter der Plattform; und Stephanie Engels, Senior Vice President, HR, People and Culture.
Die umgekehrte Fusion soll im vierten Quartal abgeschlossen werden, vorbehaltlich der üblichen Abschlussbedingungen, zu denen auch die Zustimmung der Aktionäre von Frequency Therapeutics gehört. Die Frequency-Aktionäre werden etwa 8 % des kombinierten Unternehmens besitzen; Die restlichen rund 92 % der Aktien werden von den Aktionären von Korro vor der Fusion sowie von Käufern von Anteilen an der privaten Finanzierung gehalten. Der Prozentsatz, den die Aktionäre von Frequency Therapeutics besitzen, kann sich jedoch ändern, je nachdem, wie viel Nettobarmittel das Unternehmen zum Zeitpunkt des Vertragsabschlusses hat.
Der Wert der umgekehrten Fusion muss noch festgelegt werden. Während Korro Bio einem behördlichen Antrag zufolge ein Gesamtkapitalwert von etwa 325,6 Millionen US-Dollar zugeschrieben wird, wird der Eigenkapitalwert von Frequency auf dem Wert seines Nettobarvermögens basieren, das erst nach Abschluss der Fusion bekannt sein wird.
Für Frequency krönt die umgekehrte Fusion mit Korro Bio ein turbulentes halbes Jahr, das durch das Scheitern seines Hauptkandidaten FX-322 in einer Phase-IIb-Studie (FX-322-208; NCT05086276) bei Patienten mit erworbenem sensorineuralem Hörverlust (SNHL) ausgelöst wurde ). FX-322 verfehlte den primären Wirksamkeitsendpunkt der Studie, eine Verbesserung der Sprachwahrnehmung, wobei die Daten keinen statistisch bedeutsamen Unterschied in der verbesserten Sprachwahrnehmung am Tag 90 zeigten. Der Misserfolg führte dazu, dass die Frequenzaktien am 13. Februar um 81 % von 3,93 $ auf 77 Cent einbrachen Seitdem bewegen sich die Aktien um diesen Preis.
Frequency strich im vergangenen Februar kurz nach dem Scheitern des Prozesses mehr als die Hälfte seiner Belegschaft und baute den Rest im Mai um 55 Prozent ab – etwa 38 Stellen, wie aus dem jüngsten Form 10-K-Jahresbericht hervorgeht. Frequency prüft außerdem strategische Alternativen für sein einziges verbleibendes Pipeline-Programm, das das Unternehmen eingestellt hat – ein präklinisches Remyelinisierungsprogramm mit Schwerpunkt auf der Behandlung von Multipler Sklerose. (Es wurde erwartet, dass dieses Programm Ende dieses Jahres und dann in der ersten Hälfte des Jahres 2024 in die Klinik kommt). Wenn Frequency keinen Käufer oder Partner für dieses Programm findet, erhalten die Frequency-Aktionäre ein bedingtes Wertrecht (CVR) pro Aktie, das sie besitzen, das sie gegen Bargeld eintauschen können.
David L. Lucchino, CEO von Frequency, tritt dem siebenköpfigen Vorstand des fusionierten Unternehmens bei. Vier der neuen Vorstandsmitglieder werden von Korro ernannt, während zwei unabhängige Direktoren sein werden.
Zwei Direktoren des aktuellen Vorstands von Korro haben dem Rücktritt zugestimmt: Alex Silverstein, Portfoliomanager bei Point72, und Jordan Baumhardt, PhD, Research-Analyst und Principal bei Eventide Asset Management. Point72 und Eventide gehören zu den Investoren, die sich zusammengeschlossen haben, um die gleichzeitige Finanzierung in Höhe von 117 Millionen US-Dollar aufzubringen, zusammen mit Atlas Venture, NEA, Platanus, Qiming Venture Partners USA, MP Healthcare Venture Management, Fidelity Management & Research Company LLC, Invus, Verition Fund Management und Monashee Investment Management, Sixty Degree Capital und weitere ungenannte Investoren. Surveyor Capital (ein Citadel-Unternehmen) und Cormorant Asset Management leiteten gemeinsam die Finanzierung.
Korro beschäftigt rund 85 Mitarbeiter. Agarwal sagte, das zusammengeschlossene Unternehmen erwarte nicht, sein Personal zu vergrößern oder von der derzeitigen Heimatbasis von Korro umzuziehen.
„Diese Finanzierung bedeutet nicht, dass wir hier deutlich oder exponentiell wachsen müssen. Wir müssen diszipliniert sein und sehen, wo wir Wachstum brauchen. Wir haben also in den letzten anderthalb Jahren eine Menge Infrastruktur auf der Personalseite aufgebaut und ich denke, dass wir dort gut aufgestellt sind“, sagte Agarwal. „Unser Ziel ist es, an einem Ort zu sein, und dieser Ort wird vorerst Cambridge sein.“
RückwärtsgangAufführung der OPERÖPERAJenseits der NiederschlagungDie Welle reitenVorübergehender FokusNessan Bermingham, PhD,Jean-François Formela, MDAndrew Fraley, PhDAußerhalb des Spielfelds