Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Jan 13, 2024

Die Theorie hinter Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) ist einfach, aber elegant: Durch die Kombination der Spezifität eines monoklonalen Antikörpers mit der Zytotoxizität eines wirksamen niedermolekularen Arzneimittels können ADCs Toxine präzise an Tumore abgeben und gleichzeitig normales Gewebe schonen, wodurch das therapeutische Fenster von a vergrößert wird Droge.1

ADCs könnten eine vielversprechende Innovationswelle für Patienten bei einem breiten Spektrum von Krebsarten auslösen. Wenn sie das Versprechen einer „zielgerichteten“ Chemotherapie erfüllen, könnten sie die klassische Chemotherapie in den meisten Krebstherapie-Cocktails verdrängen.

Rückwärts schauen, um nach vorne zu schauen

Die Geschichte der ADCs ist eine von zwei Jahrzehnten des Versuchs und Irrtums im Arzneimitteldesign und der Lösung, was und wie diese vier Elemente kombiniert werden sollen: Antikörper, Linker, Nutzlast und Konjugationsstelle.

Im Jahr 2000 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erstmals das ADC-Medikament Mylotarg® (Gemtuzumab Ozogamicin) für Erwachsene mit akuter myeloischer Leukämie (AML), was den Beginn der ADC-Ära der zielgerichteten Krebstherapie markierte.2

Obwohl Mylotarg sehr vielversprechend war, gaben sein Toxizitätsprofil und sein enges therapeutisches Fenster Anlass zur Sorge, und es wurde 2010 vom Markt genommen, nachdem eine Post-Marketing-Studie gezeigt hatte, dass der Trend, der in klinischen Studien und anekdotisch in der wissenschaftlichen Gemeinschaft beobachtet wurde, in der Praxis bestätigt wurde. Mylotarg wurde 2017 wieder eingeführt, nachdem die FDA es in einer niedrigeren Dosis für eine Untergruppe von Leukämiepatienten zugelassen hatte.

Nach der Einführung von Mylotarg dauerte es 11 Jahre, bis mit Adcetris (Seagen) im Jahr 2011 der nächste ADC das Licht der Welt erblickte, gefolgt von Kadcyla im Jahr 2013. Heute erwirtschaften beide jährlich einen Umsatz von mehr als 1 Milliarde US-Dollar.

ADCs sind mittlerweile mit einer CAGR von 36 % (2017–2021) die am schnellsten wachsende mAb-basierte Technologie. Diese sind schneller gewachsen als selbst monoklonale und multispezifische Antikörper.

Unsere Forschung zeigt, dass ADCs den Versorgungsstandard in der Onkologie auf breiter Front verändern werden.

Der jüngste Deal zwischen Pfizer und Seagen rückte ADCs ins Rampenlicht, aber mehr als 60 % der ADC-Einnahmen im Jahr 2021 stammten aus Markteinführungen, die älter als drei Jahre sind.

Um zu verstehen, was die Zukunft bringen könnte, haben wir Untersuchungen an mehreren Fronten initiiert. Wir analysierten wissenschaftliche Literatur und Studien, nutzten künstliche Intelligenz, um den technischen und regulatorischen Erfolg anhand von Datenpunkten vorherzusagen, und gingen neue Partnerschaften ein.

Aus dem aktuellen Ökosystem können wir ableiten, dass es im kommenden Jahr eine potenzielle kommerzielle Beschleunigung für ADCs geben wird. Wir haben unsere Ergebnisse in drei Dimensionen gegliedert: Entwicklung des Umfangs klinischer Studien, Umfang der Experimente und Wahrscheinlichkeit des technischen und regulatorischen Erfolgs (PTRS):

Angesichts dieser drei Dimensionen kommen wir zu dem Schluss, dass eine erhöhte Anzahl von Studien in Kombination mit einer höheren Erfolgswahrscheinlichkeit und einem breiten Experimentierraum zu erheblichen Fortschritten im Pflegestandard und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eines kommerziellen Erfolgs für ADCs führen kann.

Das Volumen klinischer Studien hat dramatisch zugenommen: Im Jahr 2022 wurden im Vergleich zu 2017 2,5 so viele neue Phase-2- und Phase-3-Studien gestartet.

Wahrscheinlichkeit des technischen und regulatorischen Erfolgs: Bei Erreichen der Phase 3 haben ADCs eine um 12 % höhere Erfolgschance als andere onkologische Medikamente, einschließlich monoklonaler Antikörper.

Umfang der Experimente: Es besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass die Wirksamkeit über solide Tumoren hinaus nachgewiesen werden kann. Mit einem 85/15-Verhältnis von solider vs. hämatologischer Untersuchung aus mehr als 1.500 laufenden Studien zu Dutzenden von Krebsarten.

Forscher versuchen, „den Code zu knacken“

Wissenschaftler haben seit den Anfängen der ADCs einen langen Weg zurückgelegt. Mit der Weiterentwicklung der Technologie hat sich auch unser Verständnis darüber weiterentwickelt, was und wie die vier Elemente eines ADC zu kombinieren sind: der Antikörper, der Linker, die Nutzlast und die Konjugationsstelle.

Diese Weiterentwicklung des „Savoir Faire“ hat dazu beigetragen, die Nebenwirkungen von ADCs und das allgemeine Sicherheitsprofil zu bewältigen. Wir verfeinern unser Verständnis der Wissenschaft weiterhin mit:

Ein branchenführendes Beispiel für diese Entwicklung ist Enhertu. Es wurde 2019 für HER2+-Brustkrebs eingeführt, hatte eine zusätzliche Indikation bei HER2+-Magenkrebs und wurde im Zeitraum 2025–2026 für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs erforscht.

Eine steigende Nachfrage nach ADC-Entwicklungs- und Fertigungskapazitäten

Da fast 90 % der ADC-Einnahmen im Jahr 2022 von bedeutenden Akteuren generiert werden, scheint es, dass die Kommerzialisierung einen großen Umfang und eine große Reichweite erfordert. Allerdings werden nur etwa 40 % der laufenden Studien von diesen globalen Unternehmen gesponsert.

Dies deutet auf eine potenzielle Zunahme von Partnerschaften, Geschäftsentwicklung und Lizenzierung sowie Fusions- und Übernahmeaktivitäten in diesem Bereich hin, um die Fülle an ADCs, die sich derzeit in Phase 2 und Phase 3 befinden, auf den Markt zu bringen.

Wir sehen bereits zahlreiche Anzeichen einer breiten Bereitschaft zum Austausch von Ideen und Technologien, wobei Seagen, Immunogen, Synaffix und Byondis bei einer Reihe von Joint Ventures führend sind. Vor kurzem hat Lonza Synaffix übernommen, um seine ADC-Fertigungskapazitäten und -fähigkeiten zu stärken, was zeigt, dass diese Ressourcen praktisch in greifbarer Nähe sind.

Zusätzlich zu einem breiten Spektrum an Entwicklungs- und Fertigungskapazitäten könnten globale Konkurrenten wie China auch eine führende Rolle bei der ADC-Entwicklung und -Vermarktung spielen.**

Was kommt als nächstes?

Es ist nur eine Frage der Zeit, bis ADCs die Patienten erreichen und den Behandlungsstandard bei allen Krebsarten verbessern.

Wir erwarten in den kommenden Jahren einen Zufluss von Investitionen in wichtige Plattformen, die entweder organisch, durch gezielte Akquisitionen oder durch die Anmietung von Kapazitäten und Fähigkeiten bei CDMOs entwickelt werden.

Unternehmen, deren ADC-Programme kommerzialisiert und in der Pipeline sind oder die dabei sind, ihre Roadmap-Strategie für die klinische Entwicklung zu überdenken, müssen sofort das Beste aus ihrer ADC-Plattform herausholen, indem sie:

1. Talente fördern und schützen Der Ansturm auf wissenschaftliche Talente, die die Mechanismen und Möglichkeiten von ADCs genau verstehen, wird zunehmen. Für große Unternehmen ist der Schutz der Entwicklungs- und Fertigungsteams sowie die nahtlose Integration von Talenten von entscheidender Bedeutung. Für alle Unternehmen ist eine intelligente Ressourcenallokation und die Sicherstellung einer angemessenen Finanzierung von entscheidender Bedeutung. Unternehmen müssen die Anforderungen wichtiger, gefragter Talente innerhalb der Organisation verwalten.

2. Die Wissenschaft richtig verstehen, Prioritäten setzen und schneller experimentieren Wie bereits erwähnt, sind Tempo und Umfang der Experimente hoch. Mehrere CDMOs bieten Lösungen zum schnellen Experimentieren mit mehreren Linkern, Nutzlasten oder Konjugationskombinationen. Bei größeren Pharmaunternehmen sehen wir oft suboptimale Studiendesign-Entscheidungen: Die Koordination zwischen Vertrieb und Forschung und Entwicklung ist oft umständlich und eine Inline-Überarbeitung des Portfolios wird selten durchgeführt.

3. Gestaltung der kommerziellen Landschaft Der Preis der Innovation wird weiterhin eine Herausforderung bleiben, insbesondere wenn man bedenkt, dass ADCs voraussichtlich den aktuellen Standard der Chemotherapie und kleinen Moleküle ersetzen werden. Um den vollen Wert der ADC-Chance zu nutzen, geht es darum, nicht nur KOLs und verschreibende Ärzte, sondern auch Kostenträger und Patientenverbände einzubinden, um einen schnellen und breiten Zugang zu Innovationen zu unterstützen.

Wenn Sie in der Onkologie tätig sind und eine Übernahme oder Partnerschaft erwägen, um das Potenzial von ADCs zu erkunden, handeln Sie jetzt. Dies ist der richtige Zeitpunkt für ein ganzheitliches Überdenken der Portfoliostrategie, der strategischen klinischen Roadmap, der Ressourcenzuweisung und des F&E-Modells Ihres Unternehmens zum kommerziellen Betriebsmodell.

Es liegt an den Branchenführern, weiterhin die Grenzen der Wissenschaft zu erweitern und sie angemessen zu kommerzialisieren.

Verweise

* In Phase 3 haben ADCs einen PTRS von 56 % gegenüber 52 % für bispezifische Antikörper und 44 % für das gesamte Onkologiesegment. Zu den Treibern zählen unter anderem die jüngsten Zulassungen (z. B. Enhertu, Padcev, Trodelvy, Zylonta …) und der synergistische Effekt der Kombinationstherapie (~65 % der im Jahr 2022 begonnenen Phase-3-Studien erfolgten in Kombination).** Einige Linker lösten sich auf Patente, ein schnelleres Tempo bei der Durchführung von Forschung und Entwicklung, überlegene Investitionen und die Rückkehr global ausgebildeter Talente nach China sind Unternehmen wie Innovent Biologics, RemeGen oder KeyMed Biosciences in der Lage, ADCs kurz- bis mittelfristig auf den Markt zu bringen.

Über die Autoren

Hensley Evans ist Direktor, Zürich, bei ZS Associates. Sie ist stolz darauf, mit Führungskräften aus der Pharma- und Biotechnologiebranche zusammenzuarbeiten, um die organisatorischen Fähigkeiten auf der Grundlage von Patiententrends und der sich entwickelnden Gesundheitslandschaft zu bewerten und anzupassen. Als Leiter der globalen Transformationspraxis von ZS unterstützt Evans Kunden bei der Umsetzung wichtiger strategischer Entscheidungen und stellt sicher, dass das Unternehmen in der Lage ist, die beabsichtigten Vorteile dieser Entscheidungen zu realisieren. Sie ist Mitautorin des 2022 erschienenen Buches „Reinventing Patient Centricity“ und hat mit einigen der weltweit größten Pharmaunternehmen zusammengearbeitet, um eine patientenzentrierte Strategie zu definieren. Bevor sie zu ZS kam, war Evans Executive Vice President für Strategie und Analytik bei Saatchi & Saatchi Health and Wellness, wo sie die Verbraucher- und Patientenmarketingstrategie für mehrere Marken und Therapiekategorien leitete. Evans hat einen MBA der Wharton School und einen BA in Wirtschaftswissenschaften der Duke University.

Romain Bonnot ist (Equity-)Partner bei ZS Associates. Er ist ein Kernmitglied von ZS Strategy und dem Business Transformation Team der nächsten Generation. Bonnot unterstützt Life-Science-Organisationen (einschließlich Pharma, Medizintechnik, private Investment-/Private-Equity-Unternehmen und Krankenversicherungen) bei strategischen Themen entlang der Wertschöpfungskette. Er kam von Novartis zu ZS zurück, wo er Vizepräsident und globaler Leiter der Strategie für Onkologie war. Bonnot ist gelernter Apotheker. Er verfügt über einen Master-Abschluss in Betriebswirtschaft der ESCP Europe und ist Absolvent der INSEAD Executive Education-Programme.