Im Beweis

Jan 06, 2024

NEW YORK – Mythic Therapeutics entwickelt ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für MET-bedingte Krebsarten weiter, das verträglicher als andere zielgerichtete Therapien ist und Tumorzellen mit einem breiten Spektrum an MET-Expression bekämpfen soll.

Das in Waltham, Massachusetts, ansässige Unternehmen startete dieses Jahr eine Phase-I-Studie seines Hauptprogramms zur Untersuchung von MYTX-011 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit cMET-Überexpression, MET-Amplifikation oder MET-Exon-14-Skipping Mutationen.

Diese Studie ist die erste am Menschen durchgeführte Studie für ein Medikament, das mithilfe der Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-Arzneimittelforschungsplattform von Mythic namens FateControl entwickelt wurde. Das Unternehmen hofft, dass sein Ansatz bei ADCs, der sich auf die Art und Weise konzentriert, wie der therapeutische Wirkstoff an Tumorzellen abgegeben wird, den Anteil der Patienten erhöhen wird, die ein auf cMET ausgerichtetes ADC erhalten können.

Auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research in diesem Jahr stellten Forscher Daten aus einer präklinischen Studie mit Krebszelllinien vor und zeigten, dass MYTX-011 dreimal mehr Wirkstoff an Tumorzellen mit mäßiger und hoher cMET-Expression abgeben kann. Gleichzeitig beeinträchtigte die Nutzlast von MYTX-011 etwa 50 Prozent weniger normale Zellen im Vergleich zu zwei anderen ADCs in der Studie, sagte Brian Fiske, CSO von Mythic.

Wenn diese Erkenntnisse beim Menschen reproduziert werden können, würde dies bedeuten, dass MYTX-011 bei Patienten mit niedriger bis hoher cMET-Expression wirksam ist und dass sie das Medikament aufgrund seiner besseren Verträglichkeit über einen längeren Zeitraum einnehmen können.

„ADCs sind insbesondere bei soliden Tumoren tendenziell auf Ziele beschränkt, die sehr stark exprimiert werden“, sagte Fiske. „Wir möchten in der Lage sein, Ziele wie MET zu verfolgen, bei denen herkömmliche ADCs einige Reaktionen gezeigt haben, jedoch nur bei den Patientenpopulationen mit der höchsten Expression. Wir möchten in der Lage sein, viel größere Gruppen von Patienten zu erfassen, die mittlere und niedrige Werte davon exprimieren.“ [Ziel] und lassen Sie sie auch antworten.

Fiske fügte hinzu, dass sich viele andere Unternehmen, die ADCs entwickeln, auf die Wirkstoffnutzlast oder den Linker konzentrieren, der den Antikörper und die Nutzlast verbindet und ihn an der Zielzelle freisetzt. Doch der Fokus von Mythic auf den Antikörper und den Targeting-Ansatz auf die Tumorzelle, erklärte er, sei der Grund dafür, dass sich das Unternehmen auf die Entwicklung von ADCs für Patienten mit hoher und niedriger Target-Expression konzentriert.

In den USA sind mehr als ein Dutzend ADCs gegen Krebs zugelassen. Die am häufigsten verwendeten ADCs für solide Tumoren zielen auf die HER2-Expression ab, wie Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan) von Daiichi Sankyo und AstraZeneca und Kadcyla (Trastuzumab Emtansin) von Genentech für HER2-positiven Brustkrebs. Weitere für solide Tumoren zugelassene ADCs sind Gileads TROP2-gerichtete Brustkrebstherapie Trodelvy (Sacituzumab Govitecan-hziy), Seagens Tivdak (Tisotumab Vedotin-tftv) für Gebärmutterhalskrebs und Immunogens Elahere (Mirvetuximab Soravtansine-Gynx) für Folatrezeptor-Alpha-positive Eierstockkrebs Krebs.

In den letzten Jahren begannen Forscher mit der Erforschung von HER2-gesteuerten ADCs in Tumoren mit unterschiedlichen HER2-Expressionsniveaus und stellten fest, dass diese Medikamente auch einer Untergruppe von Patienten mit geringerer Expression zugute kommen könnten. Diese Forschung führte schließlich zur US-Zulassung von Enhertu für HER2-niedrig metastasierten Brustkrebs.

In ähnlicher Weise hat Mythic bei der Erforschung seines ADC bei Patienten mit unterschiedlicher MET-Expression die KisMET-01-Studie so konzipiert, dass sie separate Kohorten von NSCLC-Patienten umfasst, die durch eine hohe oder mittlere MET-Expression gekennzeichnet sind. Die Patienten werden durch zentral durchgeführte immunhistochemische Tests auf MET-Expression untersucht. Die Studie umfasst auch eine Kohorte für NSCLC-Patienten mit MET-Amplifikation oder Exon-14-Skipping-Mutationen.

Das Unternehmen rechnet damit, den Dosissteigerungsteil der Studie im Jahr 2025 und den Dosiserweiterungsteil im Jahr 2027 abzuschließen, sagte Gilles Gallant, Chief Development Officer von Mythic. Fiske fügte hinzu, dass das Unternehmen hofft, im nächsten Jahr erste Daten zu erhalten. Gallant wies außerdem darauf hin, dass das Unternehmen damit rechnet, die Studie bald auch an Standorten außerhalb der USA zu eröffnen.

„Wir möchten, dass Patienten dieses Medikament bis 2027 nicht mehr einnehmen, denn das würde bedeuten, dass es verträglich ist, und wenn sie es erhalten, erzielen sie immer noch gute Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit“, sagte Fiske.

Bei NSCLC wird MET bei bis zu 70 Prozent der Patienten auf der Oberfläche von Tumorzellen überexprimiert, während MET-Mutationen, wie die Exon-14-Skipping-Mutation, bei weniger als 5 Prozent der NSCLC-Patienten auftreten, sagte Gallant. Für cMET-überexprimierende Patienten gebe es keine zugelassenen gezielten Therapien, fügte er hinzu.

„Eine Überexpression oder Mutation von MET ist normalerweise mit einer kürzeren Überlebenszeit und einer schlechten Prognose verbunden“, sagte Gallant. „Diese [Veränderung] wird oft dann beobachtet, wenn der Patient nach der Behandlung Fortschritte macht.“

Patienten in den USA mit metastasiertem NSCLC, die MET-Exon-14-Skipping-Mutationen aufweisen, stehen einige gezielte Behandlungsoptionen zur Verfügung: Tabrecta (Capmatinib) von Novartis und Tepmetko (Tepotinib) von Merck KGaA. Bei beiden von der FDA zugelassenen Medikamenten handelt es sich um Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auf MET abzielen.

Gallant sagte, das Unternehmen wolle im Rahmen der KisMET-01-Studie einen Wirksamkeitsnachweis für MYTX-011 bei NSCLC mit hoher bis niedriger cMET-Expression zeigen. Bei Erfolg bestehe möglicherweise die Möglichkeit, den Einsatz auf andere Tumorarten auszuweiten, die cMET exprimieren , wie Magen- und Kopf-Hals-Krebs.

„Wenn wir in dieser Proof-of-Concept-Studie positive Daten zum Einzelwirkstoff sehen, besteht auch die Möglichkeit, das Medikament mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren, die Lungenkrebs behandeln können, um die Kombination bei früheren Erkrankungen bei Lungenkrebs voranzutreiben“, sagt Gallant sagte.

Während Mythic keine weiteren in der Entwicklung befindlichen ADC-Programme bekannt gegeben hat, wies Fiske darauf hin, dass das Unternehmen hofft, mithilfe seiner Plattform Medikamente für andere Ziele wie MET zu entwickeln, die in soliden Tumoren vielfältig zum Ausdruck kommen.

„Wir entwickeln eine Technologie speziell für Patienten mit geringerer Expression und für Ziele mit geringerer Expression“, sagte Fiske. „Wir hoffen, Pionierarbeit bei dieser neuen Art der Behandlung größerer Patientengruppen zu leisten und die Wirkung von ADCs für Patienten zu erweitern.“