Das Jahrzehnt der RNA-Lieferung

May 26, 2023

Veröffentlicht: 8. März 2023 von Heather McKenzie

Im Bild: Iris Grossman, Ph.D., Chief Therapeutics Officer, Eleven Therapeutics/Firma mit freundlicher Genehmigung

Mit der Möglichkeit, eine Vielzahl von Infektionskrankheiten, Krebs und Einzelgenstörungen zu behandeln, besteht ein enormes Potenzial für RNA-Therapeutika. Um dies zu erreichen, müssen die Forscher jedoch die Abgabe an Zielzellen optimieren, die Exposition gegenüber Zellen außerhalb des Ziels minimieren und über die Leber hinausgehen.

Yogev Debbi ist Mitbegründer und CEO des in Israel ansässigen Unternehmens Mana.bio, das sich auf den „Bau des Space Shuttles“ für die RNA- und DNA-Lieferung spezialisiert hat.

„Die RNA ist der Astronaut, der zur Raumstation gelangen muss, um das Problem zu beheben. Aber sie können nicht einfach dorthin gehen. Sie brauchen ein Space Shuttle mit Sauerstoff und Sicherheitsgurten, das die Atmosphäre passieren kann. „Wir bauen Raumfähren“, sagte er gegenüber BioSpace.

In den letzten zwei Jahrzehnten drehte sich alles um das Lesen und Schreiben von Nukleinsäuren, sagte Debbi. Als nächstes geht es um die Bereitstellung von DNA und RNA.

Eleven Therapeutics mit drei Standorten in Tel Aviv, Cambridge (Großbritannien) und Boston vereint die Oligonukleotid-Therapeutika-Revolution und die KI-Revolution, sagte Iris Grossman, Ph.D., Chief Therapeutics Officer, gegenüber BioSpace.

Damit RNA-Therapeutika es in die Klinik und schließlich auf den Markt schaffen, müssen laut Grossman drei Eigenschaften beherrscht werden: Wirksamkeit, Haltbarkeit und Wirkung.

Der effektivste Lieferweg?

Die Konjugatklasse sei der ideale Transportweg für RNA, sagte Grossman.

„Es ist ein und dasselbe Rückgrat Ihrer Haupteinheit. Wenn Sie über das CMC und alle Charakterisierungsbemühungen nachdenken, haben Sie eine einzige Entität im Gegensatz zu mehreren Entitäten.“

Konjugate wirken in der Regel auch über einen selektiven Rezeptormechanismus, der häufig aus kleinen Molekülen, Antikörpern und/oder Aptameren besteht.

Als Paradebeispiel nannte Grossman kurze interferierende RNA-Konjugate (siRNA) aus N-Acetylgalactosamin (GalNAc). Laut einer Rezension aus dem Jahr 2018 in Nucleic Acid Therapeutics bindet Tris-GalNAc an den auf Hepatozyten stark exprimierten Asialoglycoprotein-Rezeptor, was zu einer schnellen Endozytose führt. Während der genaue Mechanismus unbekannt ist, „dringen ausreichende Mengen an siRNAs in das Zytoplasma ein, um in vivo robuste, zielselektive RNAi-Reaktionen auszulösen“, schreiben die Autoren.

Das Problem sei, sagte Grossman, dass nur sehr wenige davon entdeckt wurden. „Wir müssen noch etwas identifizieren, das für andere Gewebe parallel zu GalNAc ist.“

In Abwesenheit von Konjugaten funktionieren LNPs gut, es gebe jedoch Bedenken hinsichtlich der Immunogenität und Zytotoxizität, insbesondere im Zusammenhang mit der häufigen wiederholten Gabe bei chronischer Behandlung.

Im Hinblick auf die Erweiterung des Lieferinstrumentariums hob Grossman Antikörper und Polymere hervor. Eine andere Strategie besteht darin, den LNPs Targeting-Einheiten hinzuzufügen, um sie selektiv an einen bestimmten Zelltyp zu liefern.

Lunge: Die nächste Grenze?

Die Lunge ist in letzter Zeit ein beliebtes Ziel für RNA-Therapeutika geworden.

Mithilfe seiner KI/ML-basierten Engine hat Mana.bio ein auf Lipid-Nanopartikeln (LNP) basierendes Abgabesystem entwickelt, das selektiv auf die Lunge abzielt und die Leber vollständig umgeht.

Dieses System könnte mRNA effektiv an geeignete Zellen liefern, um eine Einzelgenerkrankung wie Mukoviszidose (CF) zu behandeln. Soweit Debbi weiß, ist dies das erste Mal, dass ein LNP-Abgabesystem für mRNA mithilfe von KI entwickelt wurde.

Mana.bio sucht derzeit nach einer Zusammenarbeit mit Partnern, um diese Liefertechnologie für die richtige Nutzlast und die richtige Indikation zu nutzen, sagte er. Darüber hinaus konzentriert sich das Unternehmen darauf, den Transport von RNA zu anderen Organen zu ermöglichen.

Grossman sprach speziell über RNA-Interferenzmodalitäten wie Antisense-Oligonukleotide (ASOs) und siRNAs.

„Alle von ihnen zeigen manchmal eine hervorragende genomische Selektivität, Spezifität und Wirkungsgröße, aber das größte Hindernis besteht darin, dass wir nicht wissen, wie wir sie zum Zielorgan bringen können“, sagte sie. „Praktisch nur die Leber wurde erfolgreich angegriffen.“

Grossman wird auf der bevorstehenden Biomed Israel-Konferenz eine dieser Herausforderung gewidmete Sitzung mit dem Titel „Fakten und Mythen zur Ex-Liver Delivery of Nucleic Acid Therapeutics and New Horizons to Cure Rare Disorders“ leiten.

Eleven nutzt seine KI-basierte Plattform, um den chemischen Raum abzubilden und die Struktur-Aktivitäts-Beziehung von RNA-Molekülen aufzudecken.

Die proprietäre DELiveri-Plattform des Unternehmens fügt einen genetischen Schaltkreis in die Zelle von Interesse ein.

„Es ermöglicht Ihnen, sowohl die Intensität des Signals zu verstärken als auch das Hintergrundrauschen zu reduzieren, weil es so selektiv ist.“ Dies führe zu einer sehr effizienten Screening-Engine, sagte sie.

Anschließend betreibt das Unternehmen in diesen Zellen eine DNA-kodierte Bibliothek, die es ihm ermöglicht, Hunderttausende von Entitäten gleichzeitig zu untersuchen.

In Zusammenarbeit mit der Bill & Melinda Gates Foundation entwickelt Eleven breitwirksame Prophylaxe gegen COVID-19 und die Grippe. Eine dritte Indikation zielt auf eine noch zu benennende chronische Atemwegserkrankung ab, was eher dem Hauptschwerpunkt des Unternehmens entspricht.

45 Minuten entfernt, in Jerusalem, nutzt SpliSense seine proprietäre Technologie, um bei CF ein ASO durch Inhalation direkt in die Lunge zu verabreichen.

Das Hauptprodukt des Unternehmens, SPL84, soll CF-Patienten behandeln, die die 3849+10 Kilobasen (Kb) große C->T-Splicing-Mutation im CFTR-Gen tragen.

SPL84 ist eine „sehr kleine, kurze, einzelsträngige RNA, die sehr einfach und sehr elegant in die Zelle eindringen kann, ohne dass sie sich vermehren muss, ohne dass ein Träger und keine Lipid-Nanopartikel erforderlich sind“, sagt Gili Hart, Ph.D., CEO , sagte BioSpace in einem früheren Interview.

In den USA entwickelt Vertex VX-522, eine mRNA-Therapie zur Behandlung der zugrunde liegenden Ursache der CF-Lungenerkrankung. Im Rahmen einer Forschungskooperation mit Moderna wird VX-522 durch Inhalation einer CFTR-mRNA, die in einem Lipid-Nanopartikel eingekapselt ist, in die Lunge abgegeben.

Das Gehirn gezielt ansprechen

Über die Lunge hinaus haben RNA-Therapeutika das Potenzial, mehrere neurologische Erkrankungen zu behandeln.

Die größte Herausforderung für die Entbindung in diesem Bereich stellt die Blut-Hirn-Schranke dar. Aber es gibt Fortschritte. Zu den derzeit zugelassenen RNA-basierten Therapeutika für neurologische Erkrankungen gehören Exondys 51 (Eteplirsen) von Sarepta Therapeutics gegen Duchenne-Muskeldystrophie und Spinraza (Nusinersen) von Biogen gegen spinale Muskelatrophie.

Mehrere weitere befinden sich derzeit in der Entwicklung. Das in Amsterdam ansässige Unternehmen uniQure entwickelt AMT-130, das eine microRNA verwendet, um die Produktion von mutiertem HTT bei der Huntington-Krankheit zu reduzieren. Wave Life Sciences entwickelt Oligonukleotidtherapien für Huntington-Krankheit, ALS und frontotemporale Demenz.

RNA-Therapeutika haben auch Potenzial bei Krankheiten wie Parkinson oder Alzheimer, bei denen ein Teil der Biologie klar ist.

Wie Debbi sagte: „Zuerst muss man den Astronauten entwerfen.“

*Die Biomed Israel-Konferenz ermöglichte Treffen mit den oben genannten Unternehmen in ihren Labors und Büros.

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