Das Inhalationsmedikament kann eine schwere Lungenentzündung verhindern

May 25, 2023

8. August 2023

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von der Technischen Universität München

Bei Erkrankungen wie COVID-19 stecken häufig überaktive Immunzellen hinter Lungenschäden. Forscher der Technischen Universität München (TUM) haben einen RNA-Wirkstoff für ein Lungenspray entwickelt, der die Aktivität dieser Zellen, sogenannte Makrophagen, verlangsamt. Ein neuer, zuckerbasierter Transportmechanismus bringt das Therapeutikum besonders effektiv an sein Ziel.

Das Team um Stefan Engelhardt, Professor für Pharmakologie und Toxikologie, hat einen RNA-basierten Wirkstoff namens RCS-21 entwickelt, um schwere Lungenentzündungen und Fibrose, also eine Vernarbung des Lungengewebes, beispielsweise bei SARS-CoV2-Infektionen, zu verhindern.

In der Zelle stoppt RCS-21 die Aktivität des Moleküls microRNA 21. Diese Nukleinsäure, an der Engelhardt und sein Team seit langem forschen, ist einer der Auslöser für die übermäßige Aktivität von Makrophagen bei schweren Lungeninfektionen.

In der Fachzeitschrift „Nature Communications“ beschreibt das Team, wie der Wirkstoff RCS-21 über einen Inhalator besonders effektiv an sein Ziel gelangt. Dazu machten sich die Forscher eine Besonderheit von Makrophagen zunutze. Auch in der gesunden Lunge sind diese Fresszellen in großer Zahl vorhanden. Dort übernehmen sie die wichtige Aufgabe, Bakterien und Pilzsporen schnellstmöglich zu vernichten.

Die Makrophagen identifizieren ihre Ziele unter anderem anhand komplexer Zuckermoleküle auf der Oberfläche der Eindringlinge. „Wir haben in Einzelzellanalysen festgestellt, dass die entsprechenden Zuckerrezeptoren einerseits zu den häufigsten Rezeptoren auf Makrophagen gehören“, sagt Stefan Engelhardt. „Andererseits sind die Rezeptoren gewissermaßen ein Alleinstellungsmerkmal der Makrophagen – sie kommen sonst kaum vor.“

Deshalb koppelte das Team seinen Wirkstoff an ein Zuckermolekül, genauer gesagt an Trimannose. Bisher wurde dieser Ansatz nur mit chemisch weniger komplexen Wirkstoffen verfolgt. Studien mit Mäusen brachten eindeutige Ergebnisse. „Bei der Verabreichung des Medikaments als Spray nahmen Makrophagen den Wirkstoff deutlich besser auf als ohne Zuckermoleküle. Im Gegensatz dazu schließen andere Zelltypen die Moleküle sogar komplett aus“, sagt Christina Beck, gemeinsam mit Deepak Ramanujam Erstautorin des Artikels.

In Experimenten mit Mäusen sorgte RCS-21 dafür, dass die microRNA 21 im Vergleich zu Kontrolltieren um mehr als die Hälfte reduziert wurde. Auch Fibrose und Entzündungen wurden nach der Behandlung deutlich reduziert. Eine erhöhte microRNA-21-Aktivität wurde auch durch die Behandlung mit RCS-21 in Proben menschlichen Lungengewebes, die im Labor mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 infiziert waren, gestoppt.

Studien zum Nachweis der Sicherheit des Medikaments laufen bereits, die ersten klinischen Studien am Menschen sind für 2024 geplant. Die Verantwortung liegt bei RNATICS, einem Spin-off der TUM.

RNATICS-Mitbegründer Stefan Engelhardt sieht großes Potenzial in der Mannose-Technologie. „Wir konnten zeigen, dass nukleinsäurebasierte Wirkstoffe zumindest in der Lunge sehr gezielt eingesetzt werden können. Diese Technologie eröffnet ein weites Feld für die Entwicklung neuartiger RNA-basierter Medikamente. Davon erwarte ich viel.“ in diesem Bereich in den nächsten Jahren passieren wird.“

Mehr Informationen: Christina Beck et al., Trimannose-gekoppeltes antimiR-21 für die auf Makrophagen gerichtete Inhalationsbehandlung akuter entzündlicher Lungenschäden, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-40185-1