Verbesserung der Krebstherapie durch funktionalisierte photosynthetische Bakterien

Jul 11, 2023

29. August 2023

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vom Japan Advanced Institute of Science and Technology

Für biomedizinische Forscher ist es eine Herausforderung, bösartige Tumore mit hoher Präzision anzugreifen. Dieses Szenario dürfte jedoch in naher Zukunft einen Paradigmenwechsel durch den Einsatz speziell entwickelter Bakterien erleben, die bösartige Zellen effizient eliminieren können.

Der Einsatz von Bakterien gegen Krebszellen oder die Bakterientherapie kann durch Gentechnik und Nanotechnologie weiter verbessert werden. Seine Wirksamkeit kann jedoch aufgrund technischer Einschränkungen und der möglichen Entwicklung einer Antibiotikaresistenz beeinträchtigt sein. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, eine moderate, aber wirksame chemische Modifikation von Bakterien zu erreichen, um ihre Biokompatibilität und Funktionalität zu verbessern, damit ihre medizinischen Fähigkeiten nicht beeinträchtigt werden.

In letzter Zeit sind bestimmte Arten von violetten photosynthetischen Bakterien (PPSB) aufgrund ihres Potenzials, die Herausforderungen der Bakterientherapie zu bewältigen, ins Rampenlicht gerückt. Um dies weiter zu untersuchen, veröffentlichten Forscher in Nano Today eine Studie, in der über die Verwendung von chemisch modifiziertem PPSB zur Erkennung und Beseitigung schwer zu beseitigender Krebszellen in einem Mausmodell berichtet wird.

Die von außerordentlichem Professor Eijiro Miyako vom Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST) geleitete Studie wählte Rhodopseudomonas palustris (RP) als optimales Bakterium für die Durchführung der Studien aus. „RP zeigte hervorragende Eigenschaften wie Fluoreszenz im nahen Infrarot (NIR), photothermische Umwandlung und geringe Zytotoxizität. Es absorbiert NIR-Licht und produziert freie Radikale – eine Eigenschaft, die zur Abtötung von Krebszellen genutzt werden kann“, erklärt Prof. Miyako.

Um die therapeutische Wirksamkeit des isolierten Stamms zu verbessern, suchte das Team nach chemischen Modifikationen, um die Bakterienmembranen zu verändern. Zunächst führten sie eine Membran-PEGylierung durch, also die Anlagerung von Polyethylenglykol-Derivaten an die Zellwände der Bakterien. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die bakterielle PEGylierung dabei hilft, die Immunantwort des Wirts zu umgehen und Lichtenergie in Wärme umzuwandeln, die dann zur selektiven Eliminierung von Krebszellen genutzt werden kann.

Die ersten Ergebnisse waren ermutigend. Beispielsweise hatte die Beschichtung der RP-Membranoberfläche mit einem biokompatiblen Membrananker (BAM) mindestens eine Woche lang keinen negativen Einfluss auf die Lebensfähigkeit der RP-Zellen. Darüber hinaus wurden die BAM-funktionalisierten RPs nicht durch Phagozytose durch Makrophagen eliminiert – Zellen, die eine Schlüsselrolle bei den Abwehrmaßnahmen des Immunsystems gegen bakterielle Invasionen spielen.

Als nächstes befestigten die Forscher ein fluoreszierendes Alexa488-BSA-Konjugat an den BAM-funktionalisierten RPs und schufen so einen Bakterienkomplex mit einem verfolgbaren Fluoreszenzmarker. Dieses Konjugat wurde anschließend durch einen PD-L1-Antikörper ersetzt. Frühere Studien haben gezeigt, dass Krebszellen auf ihrer Oberfläche ein Protein namens Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) exprimieren. PD-L1 kann das Abwehrsystem des Wirts durch Bindung an PD-1-Rezeptoren reibungslos ausschalten. Dadurch können sich die Krebszellen der Erkennung und Beseitigung durch das Immunsystem entziehen. Anti-PD-L1-Antikörper blockieren diese Interaktion und verhindern so, dass Krebszellen die durch das Immunsystem vermittelte Zerstörung umgehen.

Wie erwartet hemmten sowohl Anti-PD-L1-BAM-RP als auch RP das Tumorwachstum in einem Mausmodell für Darmkrebs. Allerdings zeigten Anti-PD-L1-BAM-RP, BAM-RP und RP bei Anregung mit einem Laser eine besonders dramatische Antikrebswirkung. Tatsächlich verschwanden solide Tumoren vollständig nach der Laserbestrahlung von Anti-PD-L1-BAM-RP, BAM-RP oder RP, die tumortragenden Mäusen injiziert wurden. Darüber hinaus zeigten bei der Beurteilung der photothermischen Umwandlungseigenschaften sowohl Anti-PD-L1-BAM-RP als auch natürliches RP aufgrund der Anwesenheit von lichtgesteuerten Bakteriochlorophyll (BChl)-Molekülen eine starke photothermische Umwandlung.

Unter den verschiedenen Biokonjugaten zeigte Anti-PD-L1–BAM–RP im Anfangsstadium der Behandlung die höchste Wirksamkeit. Darüber hinaus war es weder für umliegende gesunde Zellen noch für den murinen Wirt toxisch. Nachfolgende Experimente enthüllten den zugrunde liegenden Mechanismus der Vernichtung von Dickdarmtumoren im Mausmodell.

„Unsere Ergebnisse zeigten, dass lichtgesteuerte funktionelle Bakterien im Mausmodell von Dickdarmkrebs wirksame optische und immunologische Funktionen zeigten. Darüber hinaus wurde die NIR-Fluoreszenz der manipulierten Bakterienkomplexe zur Lokalisierung von Tumoren genutzt, was effektiv den Weg für zukünftige klinische Umsetzung ebnete.“ sagt Prof. Miyako.

Er fügt hinzu: „Wir glauben, dass diese Bakterientechnologie in 10 Jahren für klinische Studien verfügbar sein und positive Auswirkungen auf die Krebsdiagnose und -therapie haben könnte.“

Mehr Informationen: Sheethal Reghu et al., Krebsimmuntheranostika unter Verwendung bioaktiver nanobeschichteter photosynthetischer Bakterienkomplexe, Nano Today (2023). DOI: 10.1016/j.nantod.2023.101966

Zeitschrifteninformationen:Nano heute

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